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康奈非尼(Braftovi,encorafenib)

处方资料重点

口服BRAFTOVI(恩科拉非尼)胶囊®

美国初步批准:2018年

适应证和用途
BRAFTOVI是一种激酶抑制剂,与Binimetinib结合使用,可用于治疗具有BRAF V600EV600K突变的无法切除或转移性黑色素瘤的患者,经FDA批准的测试所检测。 (12.1

剂量和给药方法
在启动BRAFTOVI之前,请确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。(2.1)

建议的剂量是每天450 mg口服,与Binimetinib联用。 带或不带食物一起服用BRAFTOVI。(2.2)

剂型和规格
胶囊75mg

禁忌证

警告和注意事项
新的皮肤或非皮肤原发性恶性肿瘤可能发生。监测恶性肿瘤并在治疗前和治疗中断后进行皮肤病学评估

BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进:BRAF抑制剂可以增加细胞增殖

出血:可能发生严重的出血事件

葡萄膜炎:定期进行眼科评估和任何视力障碍

QT延长:在治疗前和治疗期间监测电解质。纠正电解质异常并控制QT间期延长的心脏危险因素。QTc500 ms或更高时停药BRAFTOVI

胚胎 - 胎儿毒性:可能导致胎儿伤害。建议对胎儿有潜在风险的生殖潜力的女性,并使用有效的非激素避孕方法。

不良反应
BRAFTOVIbinimetinib联合使用时最常见的不良反应(> 25%)为疲劳,恶心,呕吐,腹痛和关节痛

药物相互作用

强效或中效CYP3A4抑制剂:并用可能会增加encorafenib的血浆浓度。 如果不能避免同时使用,请调整BRAFTOVI剂量。 (2.4、7.1)

强或中度CYP3A4诱导剂:并用可能降低encorafenib血浆浓度。 避免同时使用。(7.1)

敏感的CYP3A4底物:与BRAFTOVI并用可能会增加这些药物的毒性或降低其效力。 避免激素避孕药。(7.2)

在特殊人群中使用
哺乳期:建议不要母乳喂养。(8.2

具有生殖潜力的雄性:BRAFTOVI可能会损害生育能力。(8.3)

完整处方资料
1
适应症与用法

BRAFTOVIis联合binimetinib用于治疗BRAF V600EV600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者,由fda批准的试验检测到[参见剂量和给药(2.1)]®

使用的局限性

BRAFTOVI不用于野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗[参见警告和预防措施(5.2)]

2剂量与给药

2.1患者选择

在启动BRAFTOVI之前,确认肿瘤标本中存在BRAF V600EV600K突变[参见警告和预防(5.2),临床研究(14)]。有关fda批准的检测黑色素瘤中BRAF V600EV600K突变的测试的信息,请访问:http://www.fda.gov/diagnostics

2.2推荐剂量

BRAFTOVI的推荐剂量为450毫克(675毫克胶囊),每日口服一次,与binimetinib联合使用,直至病情恶化或出现不可接受的毒性。有关推荐的binimetinib剂量信息,请参阅binimetinib处方信息。

BRAFTOVI可与食物一起服用或不与食物一起服用[参见临床药理学(12.3)]。在下一剂BRAFTOVI12小时内,不要服用漏服的BRAFTOVI

如果BRAFTOVI给药后出现呕吐,不要服用额外剂量的BRAFTOVI,而是继续服用下一剂量的BRAFTOVI

2.3不良反应的剂量调整

如果停用binimetinib,则每日一次将BRAFTOVI减到最大剂量300毫克,直至恢复使用binimetinib为止(参见警告和预防措施(5.7))

BRAFTOVI有关的不良反应的剂量减少见表1

2.4 BRAFTOVI治疗期间,避免与强或中度CYP3A4抑制剂合用。

如果无法避免与强或中度CYP3A4抑制剂合用,则根据表3中的建议减少BRAFTOVI剂量。停用抑制剂3 - 5个消除半衰期后,恢复启动CYP3A4抑制剂前使用的BRAFTOVI剂量[参见药物相互作用(7.1),临床药理学(12.3)]

3剂型和强度

胶囊:75毫克,硬明胶,米色帽子上风格化“A”字样,白色身体上“LGX 75毫克”字样

4 禁忌症

5警告与注意事项

5.1新的原发性恶性肿瘤

新的原发性恶性肿瘤,皮肤和非皮肤,已被观察到的患者治疗BRAF抑制剂,并可发生与BRAFTOVI

皮肤恶性肿瘤

在哥伦布,2.6%的患者发生了皮肤鳞状细胞癌(cuSCC),包括角膜acanthoma (KA) 1.6%的患者发生了基底细胞癌。首次发生cuSCC/KA的中位时间为5.8个月(范围为1 ~ 9个月)[见不良反应(6.1)]

在接受BRAFTOVI单药治疗的患者中,cuSCC/KA8%,基底细胞癌占1%,新的原发性黑色素瘤占5%

在开始治疗前,每2个月进行一次皮肤病学评估,在停止治疗后,每6个月进行一次皮肤病学评估。通过切除和皮肤病理学评估来处理可疑的皮肤病变。对于新的原发性皮肤恶性肿瘤,不推荐剂量调整。

非皮肤恶性肿瘤

根据BRAFTOVI的作用机制,BRAFTOVI可能通过突变或其他机制促进与RAS激活相关的恶性肿瘤[参见警告和预防(5.2)]。监测接受BRAFTOVI治疗的患者的非皮肤恶性肿瘤的体征和症状。停止BRAFTOVI治疗RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤[参见剂量和给药(2.3)]

5.2 BRAF野生型肿瘤的肿瘤促进作用

体外实验表明,暴露于BRAF抑制剂的野生型BRAF细胞中map -激酶信号的激活与细胞增殖的增加存在矛盾。在启动BRAFTOVI之前,确认BRAF V600EV600K突变的证据[参见适应症和用法(1)、剂量和给药(2.1)]

5.3出血

BRAFTOVIbinimetinib联合使用时,可能会发生出血。在哥伦布,19%的接受BRAFTOVI联合双胍治疗的患者出现出血;3.2%的患者发生3级或以上出血。出血最常见的是消化道出血,包括直肠出血(4.2%)、便血(3.1%)和痔疮出血(1%)1.6%的患者在发生新的或进展性脑转移时发生致命的颅内出血。

根据不良反应的严重程度,暂停、减少或永久停药[见剂量与给药(2.3)、不良反应(6.1)]

5.4葡萄膜炎

葡萄膜炎,包括虹膜炎和虹膜睫状体炎,已经有报道在接受BRAFTOVI联合双胍治疗的患者。在哥伦布市,接受BRAFTOVI联合比尼美尼布治疗的患者葡萄膜炎的发生率为4%

评估每次就诊时的视觉症状。定期进行眼科检查,检查新的或恶化的视力障碍,并跟踪新的或持续的眼科检查结果。根据不良反应的严重程度,暂停、减少或永久停药[见剂量与给药(2.3)、不良反应(6.1)]

5.5 QT延长

BRAFTOVI与某些患者的QTc时间间隔延长呈剂量依赖关系[参见临床药理学(12.2)]。在哥伦布市,接受BRAFTOVI联合贝尼美替尼治疗的0.5%(1/192)患者的QTcF增至> 500 ms

监测已经或有明显延长QT间期风险的患者,包括已知的QT间期延长综合征患者、临床显著的慢速心律失常患者、严重或无法控制的心力衰竭患者以及服用其他与QT间期延长相关药物的患者。纠正BRAFTOVI给药前和给药期间的低钾血症和低镁血症。为QTc > 500 ms保留、减少或永久停用剂量[参见剂量与给药(2.3)、不良反应(6.1)]

5.6 Embryo-Fetal毒性

根据其作用机制,BRAFTOVI可导致胎儿损害时,给孕妇。Encorafenib embryo-fetal产生发展变化在老鼠和兔子,兔子的堕胎药剂量大于或等于那些导致风险敞口约26(大鼠)178()倍人类接触的推荐剂量450毫克,没有明确的结果在较低剂量。

建议妇女注意胎儿的潜在危险。建议有生育潜力的女性使用一种有效的、非激素避孕方法,因为BRAFTOVI可使激素避孕药在治疗期间和最终剂量的BRAFTOVI后两周无效[参见特定人群的使用(8.1,8.3)]

5.7 BRAFTOVI作为单一药物存在的风险

BRAFTOVI作为单一药物使用时,与与binimetinib联合使用相比,BRAFTOVI与某些不良反应的风险增加。使用BRAFTOVI单剂治疗的患者中有21%发生3级或4级皮肤反应,而使用BRAFTOVI联合使用比尼美替尼的患者中有2%发生皮肤反应[参见警告和注意事项(5.1),不良反应(6.1)]

如果binimetinib被暂时停用或永久停用,请按照建议减少BRAFTOVI的剂量[参见剂量和给药(2.3)]

6 不良反应

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛变化的条件下进行的,一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接比较,而且可能不能反映实际观察到的不良反应率。

BRAFTOVI联合binimetinib治疗192BRAF V600突变阳性、不可切除或转移性黑色素瘤患者的安全性在一项随机开放标签、主动对照试验(COLUMBUS)中得到了描述。

哥伦布试验[参见临床研究(14)]排除了有吉尔伯特综合征病史、左心室射血分数异常、QTc延长(>480 msec)、高血压失控、视网膜静脉阻塞病史或现有证据的患者。接受BRAFTOVI联合binimetinib治疗的患者平均暴露时间为11.8个月,接受vemurafenib治疗的患者平均暴露时间为6.2个月。

最常见的不良反应(> 25%)患者接受BRAFTOVI联合双胍是疲劳,恶心,呕吐,腹痛和关节痛。

30%接受布拉夫托维联合贝尼美尼治疗的患者出现导致布拉夫托维剂量中断的不良反应;最常见的是恶心(7%)、呕吐(7%)和发热(4%)。导致BRAFTOVI剂量减少的不良反应发生在14%的接受BRAFTOVI联合贝尼美替尼的患者中;最常见的是关节痛(2%)、疲劳(2%)和恶心(2%)。接受BRAFTOVI联合binimetinib治疗的患者中,5%(5%)出现不良反应,导致BRAFTOVI永久性停用;最常见的是2%的患者出血,1%的患者头痛。

4和表5分别为哥伦布发现的药物不良反应和实验室异常。哥伦布试验的目的不是证明BRAFTOVI联合binimetinibvemurafenib对表4中列出的任何特定不良反应的不良反应率有统计学上的显著差异。

BRAFTOVI联合使用比尼美替尼相比,BRAFTOVI作为单一药物使用会增加某些不良反应的风险。每日口服一次BRAFTOVI 300 mg作为单一药物的患者,与联合使用binimetinib的患者相比,以下不良反应发生率更高(≥5%):palmar-plantarerythrodysesthesia综合症(51%7%),角化过度(57%23%),干性皮肤(38%16%),红斑(16%7%),皮疹(41%22%),脱发(56%14%),瘙痒(31%13%),关节痛(44%26%),肌病(33%23%),背部疼痛(15%9%),味觉障碍(13%6%),acneiform皮炎(8%3%)

BRAFTOVI联合binimetinib治疗的< 10%患者发生的其他临床重要不良反应为:

神经系统紊乱:面部瘫痪

胃肠道功能紊乱:胰腺炎

皮肤和皮下组织疾病:脂膜炎

免疫系统疾病:药物过敏

7.1其他药物对BRAFTOVI的影响

强或中度CYP3A4抑制剂

BRAFTOVI同时使用强或中度CYP3A4抑制剂可增加恩科拉非尼的血浆浓度,并可能增加恩科拉非尼的不良反应[参见临床药理学(12.3)]。避免BRAFTOVI与强或中度CYP3A4抑制剂(包括葡萄柚汁)合用。如果不能避免同时使用强或中度CYP3A4抑制剂,请按照建议修改剂量[参见剂量和给药(2.4)]

强或中等CYP3A4电感器

同时使用强或中度CYP3A4诱导剂给药BRAFTOVI可能降低恩科拉非尼的血浆浓度,并可能降低恩科拉非尼的疗效[参见临床药理学(12.3)]。避免与BRAFTOVI同时使用强或中度CYP3A4诱导剂。7.2 BRAFTOVI对其他药物的影响

敏感的CYP3A4基质

与敏感的CYP3A4底物同时使用BRAFTOVI可能导致这些药物的毒性增加或疗效降低。

BRAFTOVI与激素类避孕药(CYP3A4底物)联合使用可导致浓度降低和激素避孕效果的丧失。避免使用激素类避孕药物[参见在特定人群中的使用(8.3)]

7.3延长QT间期的药物

BRAFTOVI与剂量依赖的QTc间隔延长有关。避免BRAFTOVI与已知可能延长QT/QTc间期的药物同时使用[参见警告和注意事项(5.5),临床药理学(12.2)]

8用于特定人群

8.1妊娠风险总结

根据BRAFTOVI的作用机制,当给孕妇服用时,BRAFTOVI会对胎儿造成伤害[参见临床药理学(12.1)]。目前尚无妊娠期使用BRAFTOVI的临床资料。在动物繁殖研究,encorafenib embryo-fetal产生发展变化在老鼠和兔子,兔子的堕胎药剂量大于或等于那些导致风险敞口约26(大鼠)178()倍人类暴露的临床剂量450毫克,没有明确的研究结果在较低剂量(见数据)。建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。

在美国普通人群中,在临床诊断的怀孕中,重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2% - 4%15% - 20%

数据

动物的数据

在生殖毒性研究,encorafenib管理期间大鼠器官发生导致母体毒性,降低胎儿体重,增加总发病率骨骼变化的剂量20毫克/公斤/(26倍人类接触基于浓度-时间曲线下面积(AUC)的临床推荐剂量450毫克每日一次)。在怀孕的兔子,encorafenib管理期间的器官发生导致母体毒性,减少胎儿的身体重量,总发病率增加骨骼变化和增加post-implantation损失,包括全损怀孕的剂量75毫克/公斤/(大约178倍人类接触基于AUC的临床推荐剂量450毫克每日一次)。虽然尚未进行正式的胎盘转移研究,但恩科拉非尼在大鼠和家兔胎儿血浆中的暴露量分别高达母体暴露量的1.7%0.8%

8.2哺乳

风险概述

目前还没有关于恩科拉非尼或其代谢物在母乳中的存在,或恩科拉非尼对母乳喂养婴儿或母乳生产的影响的数据。由于母乳喂养的婴儿可能出现BRAFTOVI的严重不良反应,建议妇女在使用BRAFTOVI治疗期间和最后一次使用后两周内不要母乳喂养。

8.3女性和男性生殖潜能妊娠检测

在启动BRAFTOVI之前,验证具有生殖潜能的女性的妊娠状态[参见在特定人群中的使用(8.1)]

避孕

BRAFTOVI可导致胎儿损害时,给孕妇使用[见在特定人群使用(8.1)]

女性

建议有生育潜力的女性在使用BRAFTOVI治疗期间和最终剂量后两周内使用有效的避孕措施。建议患者使用非激素避孕方法,因为BRAFTOVI有可能使激素避孕无效[参见药物相互作用(7.2)]

 不孕不育

男性

根据对雄性大鼠的研究发现,在450毫克临床剂量下,BRAFTOVI的剂量大约是人类接触剂量的13倍,使用BRAFTOVI可能会影响雄性大鼠的生育能力[参见非临床毒理学(13.1)]

8.4儿童使用

BRAFTOVI的安全性和有效性尚未在儿童患者中得到证实。

8.5老年使用

690BRAF突变阳性黑色素瘤患者中,20%的患者年龄在65岁至74岁之间,8%的患者年龄在75岁以上。与年轻患者相比,老年患者BRAFTOVI + binimetinib的安全性或有效性没有总体差异[参见临床药理学(12.3)]

8.6肝损伤

轻度肝损伤(Child-Pugh A)患者不建议使用BRAFTOVI调整剂量[参见临床药理学(12.3)]。对于中度(Child-Pugh B)或重度(Child-Pugh C)肝损害患者,尚未确定推荐剂量。

8.7肾功能损害

轻度至中度肾功能损害(clcr30 ~ 90ml /min)患者不建议调整剂量[见临床药理学(12.3)]。严重肾功能损害(CLcr < 30 mL/min)患者的推荐剂量尚未确定。

 10过剂量

由于恩科拉非尼与血浆蛋白的结合率为86%,血液透析治疗BRAFTOVI药物过量可能是无效的。

 

11描述

恩克拉非尼是一种激酶抑制剂。化学名称为甲基N-{(2S)-1-[(4-{3-[5--2--3 -(甲磺酰胺)苯基]-1-(-2-)- 1h -吡唑-4-基嘧啶-2-)氨基]-2-基氨基甲酸酯。分子式为C22H27ClFN7O4S,分子量为540道尔顿。恩科拉非尼的化学结构如下图所示:

IMAGE

恩科拉非尼是一种白色到近乎白色的粉末。恩科拉非尼在水介质中pH值为1时微溶,pH值为2时微溶,pH值为3及以上时不溶。

口服BRAFTOVI (encorafenib)胶囊含有75毫克encorafenib,含有下列非活性成分:copovidone, poloxamer 188,微晶纤维素,琥珀酸,crospovidone,胶体二氧化硅,硬脂酸镁(植物源)。胶囊壳内含有明胶、二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁、墨汁(药釉、氧化铁、丙二醇)

12个临床药理学

12.1作用机理

Encorafenib是一种激酶抑制剂,针对BRAF V600E,以及野生型BRAFCRAF体外无细胞检测,ic值分别为0.350.470.3 nM50 BRAF基因突变,如BRAF V600E,可导致组成性激活的BRAF激酶,可能刺激肿瘤细胞生长。Encorafenib也能够绑定到其他体外激酶包括JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2MEK4, STK36和大幅减少配体结合这些激酶在临床可行的浓度(≤0.9µM)

恩科拉非尼抑制表达BRAF V600 EDK突变的肿瘤细胞株的体外生长。在植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞的小鼠中,恩科拉非尼诱导了与RAF/MEK/ERK通路抑制相关的肿瘤消退。

Encorafenibbinimetinib靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用这两种药物相比,恩科拉非尼和比尼美替尼的联合用药在体外抗BRAF突变阳性细胞系的增殖活性更强,在BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植瘤小鼠的肿瘤生长抑制研究中抗肿瘤活性更强。此外,与单独用药相比,恩科拉非尼和比尼美替尼联合用药延迟了BRAF V600E突变人类黑色素瘤异种移植瘤小鼠的耐药性出现。

12.2药效学心脏电生理学

目前还没有一个专门的研究来评估BRAFTOVI QT延长的潜力。BRAFTOVI与剂量依赖的QTc间隔延长有关。后政府的推荐剂量BRAFTOVI结合binimetinib,基于集中趋势分析的研究对高职院校学前教育专业成人黑色素瘤患者,最大的意思(90% CI) QTcF改变基线(ΔQTcF) 18岁的女士(14 - 22)(见警告和注意事项(5.5))

12.3药物动力学

恩科拉非尼在健康受试者和实体瘤患者中进行了药代动力学研究,包括携带BRAF V600EV600K突变的晚期、不可切除或转移性皮肤黑色素瘤。单次给药后,恩科拉非尼全身暴露的剂量与50 ~ 700 mg的剂量范围成正比。每日一次给药后,恩科拉非尼在50 ~ 800 mg的剂量范围内全身暴露低于剂量比例。15天内达到稳态,与第1天相比降低50%;AUC的受试者间变异性(CV%)12%69%不等。

吸收

口服恩科拉非尼后,中位Tof2小时。max 至少86%的剂量被吸收。

食物的影响

管理一个单一剂量的BRAFTOVI 100毫克(推荐剂量的0.2),高脂肪、高热量餐(从蛋白质组成的约150卡路里的热量,350卡路里来自碳水化合物,500卡路里来自脂肪)减少平均最大encorafenib浓度(C)AUC 36%没有影响

分布

恩科拉非尼在体外与人血浆蛋白的结合率为86%。血-血浆浓度比为0.58。表观分布体积的几何平均(CV%)164 L(70%)

消除

恩科拉非尼的平均终末半衰期(CV%)3.5小时(17%),第1天表观清除率为14 L/h(54%),稳态时为32 L/h(59%)1/2

新陈代谢

主要的代谢途径是n -脱烷基作用,CYP3A4是恩科拉非尼在人肝微粒体中氧化总清除的主要贡献者(83%),其次是CYP2C19(16%)CYP2D6(1%)

排泄

单次口服100 mg放射性标记恩克拉非尼后,47%(5%不变)的给药剂量在粪便中恢复,47%(2%不变)的给药剂量在尿液中恢复。

特定的人群

年龄(19 ~ 89)、性别、体重、轻度肝功能损害(Child-Pugh A)、轻度或中度肾功能损害(CLcr 30 ~ 90 mL/min)对恩科拉非尼的药代动力学无临床意义。种族、中、重度肝功能损害(Child-Pugh B级或C)、严重肾功能损害(CLcr < 30 mL/min)对恩科拉非尼药代动力学的影响尚未研究。

药物相互作用研究

临床研究

CYP3A4抑制剂对Encorafenib:共同服用强(泊沙康唑)或温和的(地尔硫卓)CYP3A4抑制剂BRAFTOVI EncorafenibAUC增加了3 - 2,分别增加了Cby 68%45%,分别在单BRAFTOVI剂量50毫克(推荐剂量的0.1)max

CYP3A4诱导剂对恩科拉非尼的影响:目前还没有研究CYP3A4诱导剂对恩科拉非尼暴露的影响。在临床试验中,第一次给药后,稳定状态恩科拉非尼的暴露量低于恩科拉非尼,提示CYP3A4是自动诱导的。

酸还原剂对恩科拉非尼的影响:联合使用质子泵抑制剂雷贝拉唑对恩科拉非尼的AUCCof没有影响。max

联合治疗:BRAFTOVI (UGT1A1抑制剂)binimetinib (UGT1A1底物)联合用药对binimetinib暴露无影响。

体外研究

恩科拉非尼对CYP/UGT底物的影响:恩科拉非尼是UGT1A1CYP1A2CYP2B6CYP2C8/9CYP2D6CYP3A的可逆抑制剂,是临床相关血浆浓度下CYP3A4的时变抑制剂。恩科拉非尼在临床相关血浆浓度下诱导CYP2B6CYP2C9CYP3A4

转运体对恩科拉非尼的影响:恩科拉非尼是p -糖蛋白(P-gp)的底物。Encorafenib不是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、多药耐药相关蛋白2 (MRP2)、有机阴离子转运多肽(OATP1B1OATP1B3)或临床相关血浆浓度的有机阳离子转运蛋白(OCT1)的底物。

恩科拉非尼对转运体的影响:恩科拉非尼对P-gpBCRPOCT2、有机阴离子转运体(OAT1OAT3)OATP1B1OATP1B3均有抑制作用,但对临床相关血浆浓度的OCT1MRP2无抑制作用。

13个临床前毒理学

13.1癌变、突变、生育能力下降

恩科拉非尼的致癌性研究尚未开展。恩科拉非尼在评估细菌反向突变、哺乳动物细胞染色体畸变或大鼠骨髓微核的研究中没有基因毒性。

恩科拉非尼没有在动物身上进行专门的生育力研究。在对大鼠进行的一项普通毒理学研究中,根据AUC测定的临床剂量为450 mg,大鼠睾丸和附睾重量下降,睾丸管状变性,附睾少精子,其剂量约为人类暴露剂量的13倍。在任何非人类灵长类动物毒性研究中,均未观察到任何性别对生殖器官的影响。

13.2动物毒理学和/或药理学

4周和13周的研究中,恩科拉非尼给药剂量为20 mg/kg/d(约为450 mg临床AUC给药剂量的14)或更高时,大鼠胃中出现了增生和角化过度的不良组织病理学发现。

14个临床研究

BRAFTOVI联合binimetinib在随机、主动对照、开放标签、多中心试验(COLUMBUS;NCT01909453)。符合条件的患者需要有BRAF V600EV600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤,如使用bioerieux THxID™BRAF检测。患者被允许在辅助治疗环境中接受免疫治疗,并在不可切除的局部晚期或转移性疾病之前接受免疫治疗。禁止预先使用BRAF抑制剂或MEK抑制剂。随机分组按美国癌症联合委员会(AJCC)分期(IIIBIIICIVM1aIVM1b, vs . IVM1c)、东部肿瘤合作组(ECOG)的表现状况(01)、既往免疫治疗不可切除或转移性疾病(yesno)进行分层。

患者随机(1:1)接受BRAFTOVI 450 mg每日联合binimetinib 45 mg每日两次(BRAFTOVI联合binimetinib) BRAFTOVI 300 mg每日一次,vemurafenib 960 mg每日两次。治疗持续到疾病进展或不可接受的毒性。只有批准剂量的结果(BRAFTOVI 450毫克与binimetinib 45毫克)描述如下。

主要疗效评价指标为无进展生存期(PFS),通过盲法独立中央评价,比较BRAFTOVI联合binimetinibvemurafenib的疗效。其他疗效评价指标包括总体生存率(OS)、客观有效率(ORR)和反应时间(DoR),均由中央评价。

共有577名患者被随机分组,192名接受BRAFTOVI联合binimetinib治疗,194名接受BRAFTOVI治疗,191名接受vemurafenib治疗。在随机分为BRAFTOVI联合binimetinib组和vemurafenib组的383例患者中,中位年龄为56(2089)59%为男性,91%为白人,72%的患者基线ECOG表现为095%(95%)有转移性疾病,65%IVM1c期,4%先前接受CTLA-4PD-1PD-L1定向抗体。28%的患者血清乳酸脱氢酶(LDH)基线升高,45%的患者血清乳酸脱氢酶(LDH)基线≥3个肿瘤累及器官,3%的患者有脑转移。经集中检测,100%患者肿瘤BRAF突变阳性;BRAF V600E(88%)BRAF V600K(11%)或两者都有(<1%)

vemurafenib相比,BRAFTOVI联合binimetinibPFS方面有统计学上显著的改善。疗效结果总结如下

如何供应/储存和处理

BRAFTOVI (encorafenib)75毫克硬明胶胶囊。

75毫克:米色帽子上的风格化“A”字样,白色车身上的“LGX 75毫克”字样,纸箱包装

(NDC 70255-025-01),每瓶90(NDC 70255-025-02)

储存于20°C25°C(68°F77°F);允许在15°C30°C(59°F86°F)之间进行远足[参见USP控制的室温]。如果盖下的安全密封破损或丢失,请不要使用。分配在原来的瓶子。不要拆卸干燥剂。防止水分。保持容器紧密关闭。17患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(药物指南)

告知患者以下情况:

新的原发性皮肤恶性肿瘤

建议患者立即与医疗服务提供者联系,了解新的皮肤损伤的变化或发展[参见警告和预防措施(5.1)]

出血

建议患者在出现任何可能出血的症状(如不寻常出血)时立即通知医疗服务提供者(参见警告和预防措施(5.3))

葡萄膜炎

建议病人如视力有任何改变,应与医疗服务提供者联络(见警告及注意事项(5.4))

QT延长

建议患者BRAFTOVI可导致QTc间期延长,如有晕厥等任何QTc间期延长症状,应通知医生[参见警告和预防措施(5.5)]

女性和男性的生殖潜能

胚胎-胎儿毒性:建议有生殖潜能的女性注意对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在使用BRAFTOVI治疗期间和最终剂量后两周内使用有效的非激素避孕。建议女性在接受BRAFTOVI治疗期间,如果怀孕或怀疑怀孕,请联系她们的医疗服务提供者(参见警告和预防措施(5.6),在特定人群中使用(8.1))

哺乳期:建议妇女在接受BRAFTOVI治疗期间和最终剂量后两周内不要母乳喂养(见特定人群使用情况(8.2))

不孕不育:建议男性注意BRAFTOVI可能损害生育能力的生殖潜力[参见在特定人群中的使用(8.3)]

强或中度CYP3A诱导剂或抑制剂

BRAFTOVI与强或中度CYP3A抑制剂联合使用可增加恩科拉非尼浓度;BRAFTOVI与强或中度CYP3A诱导剂联合使用可能会降低恩科拉非尼的浓度。建议患者在服用BRAFTOVI时避免使用某些药物,并告知他们的医疗保健提供者所有伴随药物,包括处方药、非处方药、维生素和草药产品。建议患者在服用BRAFTOVI时避免食用葡萄柚或葡萄柚汁[参见药物相互作用(7.1)]

存储

BRAFTOVI对水分敏感。建议患者将BRAFTOVI与干燥剂一起保存在原瓶中,并保持瓶盖紧闭。不要把干燥剂从瓶子里拿出来。

 

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